Search
понедељак 19 новембар 2018
  • :
  • :

KO ĆE POBEDITI IMUNITET ILI RAK?

THC Laboratorijske prekliničke studije na životinjama

THC Laboratorijske prekliničke studije na životinjama

THC

THC Kanabinoidi su grupa od 21-ugljenika koji sadrže terpenophenolička jedinjenja jedinstveno proizvedena kod Cannabis vrste (na primer, Cannabis sativa L.). [1,2] Ova biljno-izvedena jedinjenja se nazivaju phitocannabinoidi. Iako je delta-9-tetrahidrokanabinol THC primarni psihoaktivni sastojak, druga poznata jedinjenja sa biološkom aktivnost su kanabinol, kanabidiol (CBD), cannabichromene, cannabigerol, tetrahidrocannabivarin, i delta-8-THC. Za CBD, posebno, smatra se da ima značajnu analgetičku i anti-inflamatornu aktivnost bez psihoaktivnih efekata (visok) delta-9-THC.

antitumorski efekat

Jedna studija na miševima i pacovima sugeriše da kanabinoidi mogu imati zaštitni efekat protiv razvoja određenih vrsta tumora [3] Tokom ove 2-godišnje studije, grupi miševa i pacova su davane različite doze THC. Smanjenje doza povezano je sa učestalošću adenoma jetre i hepatocelularnog karcinoma (HCC) koje je primećeno kod miševa. Kod pacova primećeno je smanjene slučajeva benignih tumora (polipa i adenoma), u raznim organima (mlečne žlezde, materica, hipofize, testisa, i pankreasa). U drugoj studiji, delta-9-THC, delta-8-THC, i kanabinol nađeno je da inhibira rast ćelija Levis adenokarcinoma pluća in vitro i in vivo [4] Pored toga, i drugi tumori su pokazali da su osetljivi na kanabinoide usled indukovane inhibicije rasta. [5-8]

Kanabinoidi mogu izazvati antitumorske efekte različitim mehanizmima, uključujući indukciju ćelijske smrti, inhibiciju rasta ćelija, i inhibiciju invazije angiogeneze tumora i metastaza. [9-12] Dva istraživanja su sumirala molekularne mehanizme delovanja kanabinoida kao antitumorskih agenasa. [13 ,14] Kanabinoidi izgleda da ubijaju ćelije tumora, ali ne utiču na njihove netransformisane ćelijske kolege i mogu čak i da ih zaštite od ćelijske smrti. Ova jedinjenja su pokazala da indukuju apoptozu u gliom ćelijama i indukuju regresiju gliom tumora kod miševa i pacova.

Efekti delta-9-THC i sintetičkih agonista za CB2 receptore su ispitivani u HCC. [16] Oba agensa su smanjila održivost HCC ćelija in vitro i pokazala antitumorske efekte na HCC subkutanim ksenograftima kod golih miševa. Istraživanja su dokumentovala da su anti-HCC efekti posredovani putem CB2 receptora. Slično nalazima u gliom ćelijama, kanabinoidi su prikazali da aktiviraju ćelijska smrt kroz stimulaciju jednog endoplazmatičnog retikuluma stresnog puta koji aktivira autofag i promoviše apoptozu. Druga istraživanja su potvrdila da CB1 i CB2 receptori mogu biti potencijalne mete u makrocelularnim ćelijama karcinoma pluća [17] i raka dojke [18].

In vitro studija efekta CBD na programiranu ćelijsku smrti u ćelijskim linijama karcinoma dojke je utvrdila da indukovani CBD programira ćelijsku smrt, nezavisno od CB1, CB2 ili vaniloidnih receptora. CBD inhibira opstanak estrogen pozitivnih-linija receptora i estrogen negativnih-linija receptora kod kancera dojke, indukciju apoptoze u zavisnosti od koncentracije dok imaju mali efekat na netumorske mlečne ćelije. [19]

Još jedno ispitivanje antitumorskih efekata CBD je ispitao ulogu međućelijskog adhezionog molekula-1 (ICAM-1). [12] ICAM-1 i primećena je negativna korelacija sa metastazama raka. U ćelijskim linijama plućnog kancera, CBD reguliše ICAM-1, i dovodi do smanjenja invazivnosti ćelija raka.

U in vivo modelu kod miševa sa kombinovanom ozbiljnom imunodeficejenicom, inokulacijom su generisani potkožni tumori humanog mikrocelularnog plućnog karcinoma. Rast tumora je inhibiran u 60% THC-tretiranih miševa u poređenju sa ne tretiranim kontrolnim miševima. Uzorci tumora otkrili da je THC imao antiangiogenezni efekat i antiproliferativni efekat. Međutim, istraživanje sa imunokompetentnih mišjih modela tumora je pokazala imunosupresiju i poboljšani rast tumora kod miševa tretiranih sa THCom.

Pored toga, endogeni kanabinoidi su proučavani vezano za anti-inflamatorni efekat.Studija je pokazala da mišji endogeni kanabinoidni sistem signalizacije će verovatno da pruži suštinsku zaštitu od upala kolona. Kao rezultat, razvijena je hipoteza da fitokanabinoidi i endokanabinoidi mogu biti korisni u smanjenju rizika i lečenje raka debelog creva. [26 -29]

CBD takođe može poboljšati apsorpciju citotoksičnih lekova u malignim ćelijama. Aktivacija transient receptora potencijalnog tipa vaniloidni 2 (TRPV2) je pokazao da inhibira proliferaciju humanog glioblastoma multiforme ćelija i prevazilazi otpor na hemoterapiju kod agensa karmustin. [30] U in vitro modelu, CBD je povećao TRPV2 aktivaciju i povećao apsorpciju citotoksičnih lekova, što dovodi do apoptoze gliom ćelija bez uticaja na normalne ljudske astrocite. Ovo sugeriše da zajedničko davanje CBD sa citotoksičnim agensima može da poveća apsorpciju leka i potencira ćelijsku smrt u humanim ćelijama glioma.

Stimulacija apetita

Mnoge studije na životinjama su pokazale da delta-9-THC i drugi kanabinoidi imaju stimulatorni efekat na povećanje apetita i unos hrane. Veruje se da endogeni kanabinoidni sistem može da služi kao regulator ponašanja hranjenja. Endogeni kanabinoidni anandamid snažno pojačava apetit kod miševa. [31] Osim toga, CB1 receptori u hipotalamusu mogu biti uključeni u motivacioni ili nagradni aspekt jedenja. [32]

Analgezija, uklanjanje bola

Razumevanje mehanizma kanabinoidnih-indukovanih analgezija je povećan kroz proučavanje kanabinoidnih receptora, endokanabinoida, i sintetičkih agonista i antagonista. CB1 receptor se nalazi u centralnom nervnom sistemu (CNS) i u perifernim nervnim završecima. Slično opioidnim receptorima, povećani nivoi CB1 receptora se nalazi u regionima mozga koji regulišu Nociceptivnu obradu [33]. CB2 receptori se nalaze pretežno u perifernom tkivu, i postoje na veoma niskim nivoima u CNSu. Sa razvojem receptora-specifičnih antagonista, dobijene su dodatne informacije o ulogama receptora i endogenih kanabinoida u modulaciji bola [34,35].

 

Kanabinoidi takođe mogu da doprinesu modulaciji bola preko anti-inflamatornog mehanizma; opisan je CB2 efekat da kanabinoidi deluju na receptore mastocida da ublaže oslobađanje inflamatornih agenasa, kao što su histamin i serotonin, i na keratinocitima da poboljša oslobađanje analgetičkih opijata. [36-38] Jedna studija je prijavila da je efikasnost sintetičkih CB1- i CB2-receptor agonista uporediva sa efikasnoću morfina u mišjem modelu bola tumora. [39]

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/cannabis/healthprofessional/page4

Reference za ovaj tekst

  1. Adams IB, Martin BR: Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91 (11): 1585-614, 1996.  [PUBMED Abstract]
  2. Grotenhermen F, Russo E, eds.: Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology, and Therapeutic Potential. Binghamton, NY: The Haworth Press, 2002.
  3. National Toxicology Program: NTP toxicology and carcinogenesis studies of 1-trans-delta(9)-tetrahydrocannabinol (CAS No. 1972-08-3) in F344 rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 446 (): 1-317, 1996.  [PUBMED Abstract]
  4. Bifulco M, Laezza C, Pisanti S, et al.: Cannabinoids and cancer: pros and cons of an antitumour strategy. Br J Pharmacol 148 (2): 123-35, 2006.  [PUBMED Abstract]
  5. Sánchez C, de Ceballos ML, Gomez del Pulgar T, et al.: Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res 61 (15): 5784-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
  6. McKallip RJ, Lombard C, Fisher M, et al.: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease. Blood 100 (2): 627-34, 2002.  [PUBMED Abstract]
  7. Casanova ML, Blázquez C, Martínez-Palacio J, et al.: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest 111 (1): 43-50, 2003.  [PUBMED Abstract]
  8. Blázquez C, González-Feria L, Alvarez L, et al.: Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer Res 64 (16): 5617-23, 2004.  [PUBMED Abstract]
  9. Guzmán M: Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 3 (10): 745-55, 2003.  [PUBMED Abstract]
  10. Blázquez C, Casanova ML, Planas A, et al.: Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB J 17 (3): 529-31, 2003.  [PUBMED Abstract]
  11. Vaccani A, Massi P, Colombo A, et al.: Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism. Br J Pharmacol 144 (8): 1032-6, 2005.  [PUBMED Abstract]
  12. Ramer R, Bublitz K, Freimuth N, et al.: Cannabidiol inhibits lung cancer cell invasion and metastasis via intercellular adhesion molecule-1. FASEB J 26 (4): 1535-48, 2012.  [PUBMED Abstract]
  13. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M: Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nat Rev Cancer 12 (6): 436-44, 2012.  [PUBMED Abstract]
  14. Cridge BJ, Rosengren RJ: Critical appraisal of the potential use of cannabinoids in cancer management. Cancer Manag Res 5: 301-13, 2013.  [PUBMED Abstract]
  15. Torres S, Lorente M, Rodríguez-Fornés F, et al.: A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther 10 (1): 90-103, 2011.  [PUBMED Abstract]
  16. Vara D, Salazar M, Olea-Herrero N, et al.: Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death Differ 18 (7): 1099-111, 2011.  [PUBMED Abstract]
  17. Preet A, Qamri Z, Nasser MW, et al.: Cannabinoid receptors, CB1 and CB2, as novel targets for inhibition of non-small cell lung cancer growth and metastasis. Cancer Prev Res (Phila) 4 (1): 65-75, 2011.  [PUBMED Abstract]
  18. Nasser MW, Qamri Z, Deol YS, et al.: Crosstalk between chemokine receptor CXCR4 and cannabinoid receptor CB2 in modulating breast cancer growth and invasion. PLoS One 6 (9): e23901, 2011.  [PUBMED Abstract]
  19. Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, et al.: Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy. Mol Cancer Ther 10 (7): 1161-72, 2011.  [PUBMED Abstract]
  20. Aviello G, Romano B, Borrelli F, et al.: Chemopreventive effect of the non-psychotropic phytocannabinoid cannabidiol on experimental colon cancer. J Mol Med (Berl) 90 (8): 925-34, 2012.  [PUBMED Abstract]
  21. Romano B, Borrelli F, Pagano E, et al.: Inhibition of colon carcinogenesis by a standardized Cannabis sativa extract with high content of cannabidiol. Phytomedicine 21 (5): 631-9, 2014.  [PUBMED Abstract]
  22. Preet A, Ganju RK, Groopman JE: Delta9-Tetrahydrocannabinol inhibits epithelial growth factor-induced lung cancer cell migration in vitro as well as its growth and metastasis in vivo. Oncogene 27 (3): 339-46, 2008.  [PUBMED Abstract]
  23. Zhu LX, Sharma S, Stolina M, et al.: Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol 165 (1): 373-80, 2000.  [PUBMED Abstract]
  24. McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS: Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by suppression of the antitumor immune response. J Immunol 174 (6): 3281-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
  25. Massa F, Marsicano G, Hermann H, et al.: The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest 113 (8): 1202-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
  26. Patsos HA, Hicks DJ, Greenhough A, et al.: Cannabinoids and cancer: potential for colorectal cancer therapy. Biochem Soc Trans 33 (Pt 4): 712-4, 2005.  [PUBMED Abstract]
  27. Liu WM, Fowler DW, Dalgleish AG: Cannabis-derived substances in cancer therapy–an emerging anti-inflammatory role for the cannabinoids. Curr Clin Pharmacol 5 (4): 281-7, 2010.  [PUBMED Abstract]
  28. Malfitano AM, Ciaglia E, Gangemi G, et al.: Update on the endocannabinoid system as an anticancer target. Expert Opin Ther Targets 15 (3): 297-308, 2011.  [PUBMED Abstract]
  29. Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, et al.: Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. Cancer Res 68 (2): 339-42, 2008.  [PUBMED Abstract]
  30. Nabissi M, Morelli MB, Santoni M, et al.: Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents. Carcinogenesis 34 (1): 48-57, 2013.  [PUBMED Abstract]
  31. Mechoulam R, Berry EM, Avraham Y, et al.: Endocannabinoids, feeding and suckling–from our perspective. Int J Obes (Lond) 30 (Suppl 1): S24-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
  32. Fride E, Bregman T, Kirkham TC: Endocannabinoids and food intake: newborn suckling and appetite regulation in adulthood. Exp Biol Med (Maywood) 230 (4): 225-34, 2005.  [PUBMED Abstract]
  33. Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, et al.: The neurobiology of cannabinoid analgesia. Life Sci 65 (6-7): 665-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
  34. Meng ID, Manning BH, Martin WJ, et al.: An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature 395 (6700): 381-3, 1998.  [PUBMED Abstract]
  35. Walker JM, Huang SM, Strangman NM, et al.: Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (21): 12198-203, 1999.  [PUBMED Abstract]
  36. Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al.: Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci U S A 92 (8): 3376-80, 1995.  [PUBMED Abstract]
  37. Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, et al.: CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (8): 3093-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
  38. Richardson JD, Kilo S, Hargreaves KM: Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain 75 (1): 111-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
  39. Khasabova IA, Gielissen J, Chandiramani A, et al.: CB1 and CB2 receptor agonists promote analgesia through synergy in a murine model of tumor pain. Behav Pharmacol 22 (5-6): 607-16, 2011.  [PUBMED Abstract]